神经细胞成了口腔癌的帮凶！

人类和小鼠的口腔肿瘤吸收神经产生癌细胞生存所需的肽，但这一过程可以被偏头痛药物阻断。

癌细胞是出了名的贪婪，比正常细胞消耗更多的葡萄糖。这促使研究人员寻找通过使肿瘤挨饿或破坏其代谢途径来杀死肿瘤的方法，但是越来越多的证据，包括今天(11月16日)发表在《Cell Metabolism》杂志上的研究表明，癌症有一些技巧可以使它们即使在营养匮乏的微环境中也能存活。这篇新论文发现口腔癌细胞可以利用附近的同伙——在这种情况下，是宿主的痛觉神经——来产生它们继续生长和抵抗治疗所需的肽。

杜克大学癌症研究员和临床医生Jatin Roper没有参与这项研究，他说:“我认为这篇论文是一个令人兴奋和受欢迎的补充，越来越多的文献表明癌细胞不是孤立的。”他补充说，虽然其他研究已经涉及到周围和滋养肿瘤的微环境中的痛觉神经(那些检测和传递疼痛信号的神经)，但这项研究揭示了它们如何帮助肿瘤，特别是口腔癌，在营养匮乏的情况下存活的许多细节。

这项研究的重点是口腔鳞状细胞癌(OSCC)，这是一种癌症，其影响细胞排列在口腔、舌头、牙龈和嘴唇，众所周知，耗尽其微环境的葡萄糖，但以某种方式抵抗旨在饿死它们的治疗。该研究的合著者、上海交通大学医学院的肿瘤学家和口腔疾病研究员Ji Tong这项研究的原因是OSCC患者倾向于报告严重的疼痛，并有神经延伸到肿瘤内部或周围。

“作为一名专注于口腔和颌面-头颈部肿瘤学的肿瘤学家，我和我的团队注意到口腔癌患者自述疼痛的高比率，”Tong写道。“更重要的是，无法控制的癌症疼痛在临床上与更糟糕的患者预后相关，这也在包括胰腺癌在内的多种癌症中被观察到。这些临床特征启发我们，在癌症进展和癌症疼痛之间可能存在一个恶性循环，但潜在的生物学机制在很大程度上尚不清楚。”

的确，Tong和他的同事们对人类OSCC患者和小鼠模型的队列分析表明肿瘤周围有高密度的伤害性神经，并且在体外实验中表明，当肿瘤发现自己处于营养不良的环境中时，肿瘤通过分泌神经生长因子(NGF)来促进周围的神经生长，本质上是用疼痛感受器包围肿瘤。

为了确定这些神经促进OSCC进展的特定信号通路和机制，研究人员将人类OSCC移植到小鼠舌头上。他们发现，与没有肿瘤的对照组小鼠的舌头相比，这些异种移植体周围的区域有更高水平的糖酵解酶，这种酶能促进低葡萄糖微环境。与此同时，与在高糖环境中培养的人肿瘤相比，在体外低糖环境中与神经细胞一起培养的人肿瘤的增殖生物标记物水平增加，导致神经生长增加，这表明癌症和神经细胞之间的交流只发生在营养不良的环境中。

Tong写道:“我们发现癌细胞和痛觉神经之间的直接相互作用是由营养不良的环境引发的，在营养饥饿的治疗中加剧。”他还补充说，这项工作是癌细胞和痛觉神经之间直接相互作用的第一个迹象。

研究人员还发现，给患有OSCC的小鼠喂食糖水会阻碍肿瘤生长，Tong写道，这是低糖引发的神经生长确实支持肿瘤生长的证据。

下一步是弄清楚神经究竟是如何支持肿瘤的。研究人员发现，异种移植小鼠的肿瘤相关神经分泌降钙素基因相关肽(CGRP)，这种肽通常与疼痛途径和伤口愈合有关。一项体外实验发现，暴露于这些肽诱导细胞保护性自噬，这是一种已知的癌症生存机制，可以延缓细胞死亡，增强对饥饿条件的耐受性，并增加对化疗药物和放疗的耐药性。与其他实验一样，CGRP只在低糖条件下分泌。

Tong写道:“我们的研究揭示了伤害感知神经是癌细胞在营养不良的环境中生长的微环境帮犯。”他还补充说，这种机制可能发生在各种各样的肿瘤中。

通过分析OSCC患者的组织样本，研究人员发现神经源性CGRP水平明显高于健康对照组，并发现CGRP水平与恶化的临床结果相关。

然而，体外和小鼠实验发现，美国食品和药物管理局批准用于治疗偏头痛的CGRP阻断药物rimegepant阻止肿瘤相关神经支持癌细胞，从而使肿瘤易受饥饿和抑制其生长。“我们认为这一发现可能为癌症患者提供一种新的治疗策略，”Tong写道。“这就是针对痛觉神经进行癌症治疗。”

Roper补充说，rimegepant已经被批准用于人类，这是一种幸运，因为这可以使其更容易证明在不需要额外的小鼠研究的情况下，对口腔癌进行早期临床试验的正确性。“我认为这项研究有很多临床应用，”他说，特别是如果结果证明rimegepant对癌症患者具有良好的耐受性，如果它提高了现有癌症疗法的有效性。

参考文献

Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies